丹羿深度 | ADC药物——集靶向性和杀伤性的生物导弹
2023-03-20
DANYITZ
丹丨心丨羿丨力丨专丨注丨价丨值丨成丨长
2023年，ADC药物再次成为医药行业最为关注的领域。
2023年2月，国内市场阿斯利康宣布引进康诺亚和乐普生物合资设立的ADC药物CMG901的全球权益，总交易金额达到11亿美元，首付款6300万美元。3月，国外市场辉瑞宣布以总价430亿美元，每股229美元的价格收购ADC领域的先驱Seagen，创造了ADC领域的史上最大并购案。
抗体-药物偶联药物（Antibody-drug conjugates，ADC）也被称为 “ 生物导弹 ” ，将类似于化疗药物的细胞毒药物（Payload）通过连接子（Linker）与抗体偶联，从而实现对肿瘤组织靶向杀伤功能的药物。ADC的作用机制为ADC抗体部分识别癌细胞表面抗原并与之结合，ADC被癌细胞内吞，并进⼀步在溶酶体中被剪下，释放有杀伤作用的小分子药物，破坏DNA并阻止肿瘤细胞分裂。
图1：ADC结构
资料来源：Nature Review
截至目前，全球已批准14种ADC药物，7 款用于血液肿瘤，7 款用于治疗实体瘤，有超过100个ADC候选药物正处于不同的临床试验阶段。ADC药物能为肿瘤后线患者带来更多治疗选择和延长生存期的希望，2021年全球ADC药物的整体市场规模超过50亿美元，《Nature》预估2026年达到164亿美元。
图2：已上市的ADC药物
资料来源：上市公司官网
ADC药物具备独特的优势，临床效果超越化疗，拓宽靶向疗法应用范围。其结合了靶向疗法和化疗疗法的作用原理，抗体部分可以定向作用于肿瘤部位，与化疗药物相比具有更好的安全性，其副作用更小。另一方面，传统靶向疗法通过抑制肿瘤生长或促进肿瘤杀伤的某些信号通路或生理过程发挥作用，ADC 主要通过直接抑制肿瘤细胞有丝分裂、破坏 DNA 结构而发挥药效。
DS-8201可谓是近年来最成功的一款ADC。在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Modi教授分享了T-DXd针对HER2低表达乳腺癌的III期临床研究结果后，听众主动站起来鼓掌，掌声经久不息，这在专业会议上是极为少见的。
基于DESTINY-Breast04临床试验数据显示：在HR+患者中，与化疗相比， DS-8201将疾病进展或死亡风险降低49%，DS-8201组和化疗组PFS分别为10.1个月和5.4个月。DS-8201将死亡风险降低36%，OS分别为23.9个月和17.5个月。所有HER2低表达的乳腺癌患者，与化疗组相比DS-8201将疾病进展或死亡风险降低50%，DS-8201组和化疗组PFS分别为9.9和5.1个月。DS-8201将死亡风险降低36%，OS分别为23.4个月和16.8个月。两组客观缓解率分别为52.3%和16.3%。
图3：临床试验结果
资料来源：阿斯利康官网
但ADC药物也切实面临着些难题。
1 |
技术平台是首要壁垒，毒素种类、偶联化学方法、连接子的稳定性均对药物最终的临床效果有重大影响。 |
2 |
其次CMC工艺开发难度高，除需要针对抗体和毒素各自进行单独的工艺开发外，还需就偶联反应进行特殊的工艺开发。各组件的物理、化学性质与药物的关键质量属性互相影响，工艺开发受到的制约多。 |
3 |
ADC放大生产综合能力要求高，单抗的放大生产，小分子毒素的合成以及在工厂进行偶联反应需要不同的技术、物料及生产设施，企业独立研发生产的难度较大。 |
我们看到国内的创新环境无论是政策、资本、技术、人才相比于过去已经不可同日而语，出现了可以与DS-8201竞争的苗头。从2020年开始，国内开始有多个ADC产品海外授权包括：科伦博泰以总金额合计超过100亿美元，授予默沙东9个ADC项目国外开发权益；荣昌授予以26亿美元授予Seagen纬迪西单抗的海外开发权益。相信我们未来也会走出条差异化之路，逐步在靶点多元化，适应症多元化、联合治疗、泛偶联探索等角度发力，打造出具有竞争力的产品。
END
往期·点睛
